A fekete himlő már az ókori Egyiptomban is pusztított, de az emberiségnek végül sikerült legyőznie, miután csak az utolsó évszázadban közel félmilliárd áldozata volt.
A himlő nem kímélte a hercegek, királyok családját sem, hiszen többek között VIII. Henrik angol király, XV. Lajos francia király, II. Péter orosz cár vagy I. Lajos spanyol király is átesett rajta. A himlő ellen azonban már a 10. századtól védekeztek Kínában, Indiában vagy Afrika egyes részein, s lassan ismertté vált a módszer Európában is.
Így jóval Jenner előtt, vagyis hosszú évekkel azelőtt, hogy a módszerét alkalmazták volna, léteztek keleti jelentések a "himlőoltásról". Mary Wortley Montagu, az isztambuli oszmán udvarban élő angol nagykövet felesége volt az első, (aki még 1717 körül) a leveleiben beszámolt a törökországi, himlővírusokkal (variolációval) történt 'oltásokról'.
Jenner kihasználta azt a tényt, hogy a tehénhimlővel fertőzött tejeslányok általában nem kapták el himlőt. Ezek alapján Jenner, aki ekkortájt a délnyugat-angliai Berkeley városában orvosként és sebészként praktizált, azt feltételezte, hogy a tehénhimlővel történő beoltás ugyanolyan immunitást biztosít, mint a tehénhimlő ellen, és ezért védelmet nyújt a fekete himlő ellen is.
1796. május 14-én beoltatta a 8 éves James Phippst (a kertészének a fiát) tehénhimlő vagy vaccinia vírussal, amelyet a tehénhimlős Sarah Nelmes fejőslány kezéből vett egy tehénhimlő hólyagocskából. A fiú néhány nappal később enyhe lázas tüneteket mutatott, de azok 24 órán belül el is múltak.
Körülbelül hat héttel később, 1796. július 1-jén, Jenner a himlő váladékával 'megfertőzte' a fiút, s ezt a folyamatot legalább húsz alkalommal megismételte, különösebb hatás nélkül, vagyis a fiú immunisnak bizonyult. Amikor Jenner cikkét a Royal Society elutasította, további kísérleteket végzett – főleg gyerekekkel, köztük 11 hónapos fiával, Roberttel.
Eredményeiből Jenner arra a következtetésre jutott, hogy módszere egész életen át tartó immunitást biztosít.
Ennek alapján 1802 elején Edward Jenner petíciót nyújtott be a brit alsóházban, amelyben „jutalmat kért a tehénhimlő elleni oltás felfedezéséért”. William Wilberforce brit filantróp politikus az elfogadást javasolta, és „az oltást a himlő teljes felszámolásának valószínű eszközének nyilvánította, amely miatt csak Londonban évente 4000 ember hal meg”. Jenner az eredményeiért összességében 10.000 fontot kapott.
1803. május 17-én a Royal Society nagy ünnepséget rendezett Jenner születésnapja alkalmából, amelyen 300 nemes is részt vett. 1803 és 1806 között a Balmis-expedíció során több millióan részesültek a himlő elleni oltásban Latin-Amerikától Ázsiáig, amely végképpen ismertté tette Jenner nevét.
Jenner módszerét Napóleon is elismerte, aki be is oltatta katonáit a himlő ellen. Bár akkor háborúban állt Angliával, Jennert 1804-ben Medal of Honor kitüntetéssel tüntette ki, módszerét az emberiség egyik legnagyobb vívmányának tekintette, és Jenner kérésére 1805-ben többek között két munkatársát is szabadon bocsátotta (William Thomas Williams és Dr. Wickham) a hadifogságból.
Jenner Oroszországtól is kapott ajándékot és köszönetet a cárnőtől, egy gyémántgyűrű formájában és Thomas Jeffersontól is kapott egy köszönőlevelet 1806-ban: „Az orvostudomány még soha nem hozott egyetlen javulást ilyen hasznosság formájában [… ] Kitörölte az emberi szenvedések naptárából az egyik legnagyobbat. […] A jövő nemzetei csak a történelemből tudják meg, hogy létezett az utálatos himlő, és általad kiirtották.”
A brit kormány 1840-ben, már Viktória királynő uralkodása alatt és Jenner halála után 17 évvel, betiltotta a sokkal veszélyesebb variolációt és minden állampolgárának ingyenesen biztosította a himlő elleni védőoltást, sőt 1853-ban kötelezővé is tette.
Természetesen voltak a módszernek ellenzői is, így Benjamin Moseley is, az angol orvosszövetség (Royal College of Physicians) egyik tagja, akinek komoly bevételt jelentett a varioláció, amely így jelentősen megcsappant. Moseley főként rémtörténeteket terjesztett, így szarvat és tehénszőrt növesztett, ökörarcú gyerekekkel riogatott, akik az oltás hatására kezdtek marhává mutálódni.
Jenner legismertebb kritikusa azonban a szülészként és sebészként dolgozó William Rowley volt, aki az 1805-ben megjelent röpiratában („A tehénhimlőoltás nem biztonságos a himlő ellen”) látványos illusztrációkkal igyekezett bemutatni, mit tesz az emberrel a vakcina.
„Számos szarvasmarhákra jellemző bestiális betegség megjelent az embereknél a tehénhimlőoltás megjelenése óta – rühesség, tályogok, fekélyek, üszkösödés, valamint óriási és förtelmes duzzanatok az arcon, amelyek egy ökör ábrázatára emlékeztetnek, torz szemekkel, a szemhéjak természetellenes deformálódásával. A himlő Isten ítélete, a tehénhimlőoltás azonban a pökhendi ember találmánya; az előbbit a Mennyországból rendelték el, az utóbbi viszont szent vallásunk megbecstelenítése.”
Charles Williams szatirikus rajzoló pedig már 1802-ben gondoskodott arról, hogy bombasztikus illusztrációkban gazdag legyen minden fontos hír.
